疾病概述

• 定义：中枢神经系统脱髓鞘疾病，病因不明，多在20 - 40岁成人中诊断，属自身免疫介导疾病
• 自然病程：严重慢性疾病，未经治疗会导致显著残疾和缩短预期寿命

临床孤立综合征（CIS）管理

• 定义：首次单相临床发作，可能提示 MS，有神经症状，症状持续至少 24 小时，无发热或感染迹象，通常症状可完全缓解
• 治疗建议
  • 未达 MS 诊断标准：适当情况下可考虑用干扰素β或醋酸格拉默（醋酸格拉替雷）开始 DMT，尤其适用于 MRI 有 CNS 改变提示 MS 的患者；需排除其他抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病
  • 符合 RRMS 诊断标准：立即开始 DMT
  • 鉴别诊断：排除其他抗体介导的 CNS 脱髓鞘疾病，如 NMOSD
  • 报销情况：波兰未诊断 MS 的 CIS 患者 DMT 不报销

放射学孤立综合征（RIS）管理

• 定义：MRI 显示典型 MS 病变，但无神经症状，需排除其他病因；2009年Okuda等定义，MRI显示典型MS病变但无相关神经症状，需排除其他类似病变病因
• 诊断变化：新 McDonald 标准可能将其纳入 MS 诊断；目前RIS未被视为独立MS表型，但新McDonald标准可能改变这一情况
• 治疗建议
  • 暂无明确数据支持启动 DMT，需更多数据选择高转化风险患者
  • 高风险患者启动 DMT 需个案讨论
• 诊断管理：参考波兰神经学会多发性硬化症和神经免疫学分会诊断指南
• 报销情况：波兰 RIS 患者 DMT 不报销

复发缓解型多发性硬化症（RRMS）治疗

• 治疗原则
  • 尽早开始 DMT，用于活动期 RRMS，由有经验的神经科医生管理
  • 建立多学科综合护理单元
• 治疗时机：确诊后立即启动DMT，用于活动期RRMS患者，活动期指临床复发和/或影像学活动（MRI上活动性钆增强[Gd(+)]病变、新的或增大的T2病变）
• DMT 药物
  • 分类
    • 中度有效：β-干扰素、醋酸格拉默（醋酸格拉替雷）、富马酸二甲酯、富马酸地洛昔梅尔、特立氟胺
    • 高度有效：单克隆抗体（那他珠单抗、阿仑单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗）、S1P 受体调节剂（芬戈莫德、奥扎尼莫德、波内西莫德）、克拉屈滨片
  • 给药方式
    • 持续给药（维持治疗）：如β-干扰素、醋酸格拉默等
    • 间歇给药（重建、诱导治疗）：如阿仑单抗、克拉屈滨片
  • 作用机制、剂量、给药途径、适应证和禁忌证不同，详细参考产品特性摘要（SmPC）
• 治疗策略
  • 必要时强化治疗（升级治疗）：从低疗效药物开始，无效时换高疗效药物
  • 早期强化治疗（早期 HET）：疾病早期使用高疗效药物；目前无明确数据表明哪种策略更优，但更多报告支持早期HET
• 首次 DMT 选择
  • 依据：疾病活动度、预后情况、患者个体因素（生育计划、合并症、病毒血清学、生活方式、用药偏好）、药物可及性；目前无生物标志物实现完全个性化治疗，主要基于疾病活动度和预后情况选择
  • 低/中度活动患者
    • 可选药物：干扰素β、醋酸格拉默（醋酸格拉替雷）、富马酸二甲酯、富马酸地洛昔美尔、特立氟胺；奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎尼莫德或波内西莫德
    • 选择因素：疾病预后情况、生育计划、患者偏好的给药途径和方案
  • 高活动患者
    • 定义：专家共识认为比“快速进展性严重RRMS”（RES - RRMS）概念更广，表现为每年≥2次复发、复发症状未完全缓解、MRI上>9个T2病变、多个活动性（Gd+）病变
    • 可选药物：那他珠单抗、芬戈莫德等；奥扎尼莫德、波内西莫德、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、克拉屈滨片或阿仑单抗，选择基于患者个体情况，使用前需检测（潜伏）感染
    • 其他情况：有临床指征时可使用中效药物，选择还受生育计划、合并症及治疗、DMT安全性和患者偏好影响
• 特殊人群治疗建议
  • 育龄女性：未避孕或哺乳期鼓励用干扰素β或醋酸格拉替雷，高疾病活动患者需个体化讨论，产后高复发风险且决定母乳喂养患者，可个体化讨论使用高效单克隆抗体；考虑干扰素β或醋酸格拉默
  • 孕妇：评估利弊后可考虑继续用干扰素β或醋酸格拉替雷，用那他珠单抗可考虑用到妊娠34周；评估风险后可考虑继续干扰素β或醋酸格拉默治疗；使用那他珠单抗可考虑持续至妊娠 34 周
  • 计划怀孕的高疾病活动RRMS患者：可考虑用重建疗法（克拉屈滨片、阿仑单抗）稳定病情；高活动度计划怀孕患者可考虑重建治疗
  • 母乳喂养：高疾病复发风险患者可个体化讨论高疗效单克隆抗体使用

继发进展型多发性硬化症（SPMS）治疗

• 特征：初始复发缓解病程后，出现与复发无关的渐进性残疾进展，早期可能有复发和/或放射学活动
• 治疗建议
  • 有炎症活动迹象：推荐西波尼莫德或IFN - β1b
  • 无其他治疗选择时：可考虑米托蒽醌，但需考虑潜在不良反应
• 选择原则：个体化，基于疾病活动和进展、不良反应情况及患者偏好

原发进展型多发性硬化症（PPMS）治疗

• 特征：疾病起病即有残疾进展，无明显复发
• 治疗建议
  • 早期且（临床和/或放射学）活动期：推荐奥瑞珠单抗
  • 治疗评估：每12个月评估疗效，疾病显著进展时与患者讨论停药

DMT的监测

安全性监测

• 监测原则：根据药物产品特性总结（SmPC）确定，监测临床、实验室和放射学参数，女性需考虑妊娠测试
• 实验室参数：不同药物监测项目不同，如阿仑单抗治疗前需进行生化、血常规、病毒筛查等；不同药物监测项目和时间不同，如阿仑单抗治疗前需进行多项生化和感染筛查，治疗中定期监测血常规、肝肾功能等
• 临床参数：监测临床症状，如感染、免疫反应等；包括症状询问、生命体征监测、注射部位观察等，如那他珠单抗需观察进行性多灶性白质脑病（PML）症状
• 放射学参数：必要时监测，如疑似 PML 时；部分药物在特定情况下需增加MRI扫描频率，如那他珠单抗高PML风险患者需每3 - 6个月扫描
• 严重不良反应：包括过敏反应、肝衰竭、白细胞减少、血小板减少、进行性多灶性白质脑病（PML）、严重皮肤并发症等，需停药并决定是否重新引入DMT
• 特殊情况：恶性肿瘤、乙肝或丙肝、结核、HIV、其他严重感染时，可能需停用高效疗法；确认妊娠通常建议停药，但部分药物在母体获益大于胎儿潜在风险时可继续使用；如出现恶性肿瘤、乙肝/丙肝、结核、HIV等，可能需更换治疗；特立氟胺：停药换治疗需进行加速药物清除程序

有效性监测

• 监测内容：每年至少进行一次神经系统检查评估EDSS评分，每年至少进行一次脑部MRI评估疾病放射学活动，复发时进行相关检查
• 复发处理：复发时及症状出现约90天后进行神经系统随访检查；尽可能进行对比MRI检查；脊髓复发时进行相关脊髓节段MRI检查并与基线对比
• 无效定义：治疗12个月后，满足至少1次复发、至少1个MRI增强病灶、至少2个新的/扩大的T2病灶、残疾显著增加（EDSS）持续3 - 6个月等条件之一

DMT的调整

换药策略

• 升级策略：从适度疗效升级到更高疗效
• 横向转换：在相同疗效类别内转换
• 换药考虑因素：与选择首次治疗的因素相似，考虑药物作用持续时间，参考药物间的洗脱时间

具体建议

• 中度有效药物治疗有疾病活动：换用更有效DMT
• 高效DMT治疗有疾病活动：换用作用机制不同的高效药物
• 停用影响淋巴细胞迁移的DMT：立即考虑使用另一种高效药物
• 重建疗法：疾病活动时考虑按批准方案给药或评估利弊后增加治疗周期；根据具体情况考虑后续治疗周期
• 降级治疗：某些情况下，如妊娠或患者安全，用中度有效DMT替代高效DMT
• 出现不良反应：根据安全性特征换用其他药物，必要时改变给药途径

DMT的终止

终止原因

• 年龄相关因素：DMT疗效可能随年龄下降，感染/癌症易感性和合并症增加，导致获益 - 风险比不利
• 缺乏可靠预测方法：目前无法可靠预测疾病进展和停药后疾病再激活风险
• 长期病程影响：免疫系统随年龄变化，复发频率和疾病活动减少，但残疾累积加速
• 停药考虑因素：年龄增长：DMT疗效可能降低，感染/癌症易感性和合并症增加；疾病稳定：年龄较大、临床稳定期长、影像学无活动迹象，复发风险较低；高效DMT：影响淋巴细胞迁移的药物停药，疾病再激活风险高

终止建议

• 疾病稳定无禁忌：继续DMT；疾病稳定且无安全或耐受性禁忌时，继续DMT治疗
• 停药告知：告知患者情况，定期随访监测疾病再激活